翻譯整理：北京佰司特科技有限責任公司

定期舉辦的t4生物界的微生理系統研討會已成為評估該領域趨勢的可靠標準。2023年研討會的與會者得出結論，學術界使用的技術已經顯著成熟，但MPS的廣泛行業采用一直很緩慢。學術研究的主要目標是在基于MPS的器官模型中準確概括人類生物學，以實現突破性發現。

MPS大會的主席，MPS領域的發起人，德國柏林工業大學醫學生物技術系的榮譽教授，TissUse GmbH公司創始人，Prof. Dr. med. Uwe Marx教授在人體微生理研究領域開創性地提出了多器官芯片系統方案的理論，專注于人體芯片的技術開發，并將該技術轉化為制藥和化妝品行業的決策工具。他提出了人體芯片的概念，即在芯片上生成微縮的、無意識、無感官的人體等效物，即“芯片上的人體human-on-a-chip"，并創造性的提出了“類有機體Organismoid"的理論。

Uwe Marx教授分別于 2015 年、2019 年和 2023 年主辦了三次 MPS 業內的CAAT 研討會，并于 2023 年 6 月在柏林主辦了第二屆 MPS 世界峰會。

Uwe Marx教授在德國柏林夏里特大學、萊比錫大學和柏林工業大學工作了35年，期間發表了200多篇行業評審論文和多篇著作。他曾擔任德國政府多項生物技術研究計劃的評審員。Uwe Marx教授始終專注于創新生物制藥產品和技術平臺的發明和實施。免疫毒素、人類單克隆抗體、干細胞移植和 HUMIMIC 多器官芯片平臺都是他研發工作的成果。他于2012年獲得多蘿西-赫加蒂獎（Dorothy Hegarty Award），2014年獲得德國農業和消費者安全部動物保護研究獎（Animal Protection Research Prize），2017年獲得《ALTEX》雜志最佳文章獎（Best Article Award），2021年獲得美國人道協會（The United States of America Humane Society for the Advancement of Replacement, Reduction and Refinement of Animals）羅素與伯奇獎（Russell & Burch Award）。

除學術生涯外，Uwe Marx教授還創辦了多家德國生物技術公司，其中包括ProBioGen、VITA34和TissUse。自 2020 年起，他擔任柏林工業大學分離出的公司 TissUse 的戰略官，負責 HUMIMIC® 技術平臺的商業化。

Biology-Inspired Dynamic Microphysiological System Approaches to Revolutionize Basic Research, Healthcare and Animal Welfare

UweMarx1，2，SonjaBeken3，ZaozaoChen4，Eva-MariaDehne1，AnnDoherty5，LornaEwart6，SuzanneC.Fitzpatrick7，LindaG.Griffith8，ZhongzeGu4，9，ThomasHartung10，11，JamesHickman12，DonaldE.Ingber13，SeiichiIshida14，15，JayoungJeong16，MarcelLeist11，LisaLevin17，DonnaL.Mendrick18，GiorgiaPallocca19，StefanPlatz5，MarianRaschke20，LenaSmirnova10，DaniloA.Tagle21，MartinTrapecar22，BasW.M.vanBalkom23，JannyvandenEijnden-vanRaaij24，AndriesvanderMeer25，andAdrianRoth26

1TissUseGmbH，德國柏林；2柏林工業大學，德國柏林；3聯邦藥品和保健產品署，比利時布魯塞爾；4東南大學生物科學與醫學工程學院,中國南京；5阿斯利康臨床藥理學與安全科學，英國劍橋；6EmulateInc，美國馬薩諸塞州波士頓；7美國食品和藥物管理局，食品安全和應用營養中心，美國馬里蘭大學；8麻省理工學院，美國馬薩諸塞州劍橋市；9江蘇省產業技術研究院，生物材料與生物醫學設備研究所，中國南京；10約翰霍普金斯大學，布隆伯格公共衛生學院和懷廷工程學院，動物試驗替代中心，美國巴爾的摩；11康斯坦茨大學歐洲動物試驗替代中心，德國康斯坦茨；12HesperosInc，美國佛羅里達州奧蘭多市；13哈佛大學，威斯生物啟發工程研究所,美國馬薩諸塞州波士頓；14日本川崎國立健康科學研究所；15崇城大學工程研究生院,日本熊本；16KBIOHealth，韓國忠北；17美國紐約慈善機構；18國家毒理學研究中心，FDA，美國馬里蘭州銀泉；19國際人道協會/歐洲，比利時布魯塞爾；20拜耳制藥公司，德國柏林；21美國國立衛生研究院國家促進轉化科學中心，美國馬里蘭州貝塞斯達；22約翰霍普金斯大學醫學院，美國馬里蘭州巴爾的摩市；23烏得勒支大學醫學中心腎臟和高血壓科，荷蘭烏得勒支；24人體器官和疾病模型技術研究所，荷蘭埃因霍溫；25特溫特大學科技學院，荷蘭特溫特；26F.Hoffmann-LaRocheLtd，產品開發部門，瑞士巴塞爾

摘要

定期舉辦的基于生物啟發的微生理系統（MPS）的t4研討會已成為評估MPS領域基本科學、工業和監管趨勢的可靠標準。2023年研討會參與者得出的結論是，學術界MPS技術的應用已經逐漸成熟，高質量研究文獻數量的穩步增加就證明了這一點，但MPS在工業上的大規模應用進展緩慢。MPS的學術研究主要關注在基于MPS的器官模型中準確重現人類生物學，以實現突破性發現。本報告總結了這些發展的例子。

此外，我們還重點關注上一次研討會期間確定的關鍵挑戰——彌合學術界、監管機構和行業之間的差距。我們還就克服MPS衍生數據的信任和接受障礙發表評論--后者在監管環境中尤其重要。已審查2020年報告中詳細介紹的建議的實施狀況。得出的結論是，利益相關者之間的溝通已顯著改善，而與監管接受相關的建議仍需實施。與會者指出，更多地將這些技術轉化為工業用途和監管決策的剩余挑戰將需要在明確定義的使用資格背景上進一步努力，并提高標準化。這將使MPS數據更加可靠，并最終使這些新穎工具在經濟上更具可持續性。對2015年研討會的長期路線圖進行了嚴格審查和更新。本報告總結了對下一個時期的建議和展望。

1 介紹

自2015年以來，歐洲動物測試替代品中心（CAATEurope）每四年定期舉辦一次關于基于生物啟發的微生理系統（MPS）的研討會（2015年、2019年、2023年）。它們已成為所有利益相關者的有效總體溝通平臺。結果已作為同行評審、開放訪問的t4研討會報告發布，并應為MPS開發的下一階段提供指導。第一份報告于2016年發布，介紹了這個新領域，提供了定義，根據行業需求回顧了現狀，并概述了未來25年的MPS路線圖（Marx et al，2016）。圖1展示了2015年繪制的路線圖。

2015年研討會參與者預計，到2020年左右，第一個單器官和多器官芯片MPS（分別為圖1紅色和藍色箭頭）將被工業最終用戶采用用于內部毒性測試和作用模式研究。

隨后，預計將第一個基于單器官和多器官芯片的測試推進到經過驗證的安全性分析，為藥物開發的監管決策提供信息，這將從2020年起成為現實。第一個人體芯片模型（白色箭頭）預計將于2020年由學術實驗室開發，隨后進入制藥實驗室進行全身毒性測試、疾病建模和片上臨床試驗。最后，學術研究預計將通過確保2020年至2030年期間體內芯片解決方案中器官的自體單供體性質來開發新型個性化“芯片上的你"解決方案。此類個性化工具預計將為針對患者特定的精準醫療方法提供信息。該路線圖反映了美國國立衛生研究院（NIH）/國家轉化科學推進中心（NCATS）的愿景，即自2012年以來，將MPS用于疾病建模、功效研究和NIH組織芯片計劃資助的芯片上臨床試驗。

繼MPS領域的進一步發展和擴展后，2020年發布的第二份報告討論了路線圖上的成就和挑戰（Marx et al，2020；Roth et al，2021）。學術界觀察到建立體內芯片系統的研究活動有所減少，這可能是因為它們最終的生物復雜性以及單器官和多器官芯片解決方案商業化的價值和可能性要高得多。事實上，研討會參與者觀察到，隨著第一個強大的商業平臺進入全球學術和工業實驗室，單器官和多器官芯片工具的研究和開發呈指數級增長（Nguyen et al，2023）。2019年研討會指出了行業采用MPS領域的全球利益相關者溝通差距，以及監管機構接受的基于MPS的決策的資格和驗證方面的重大障礙。研討會就如何應對這些挑戰提供了詳細建議。

圖1：2015年紅、藍、白箭頭中描繪的減少和替換動物的路線圖分別是基于單器官、多器官和人體芯片MPS的方法的轉化影響。點狀黑線標志著當前研討會的舉行時間（Uwe Marx等，2016年）。

傳統上，術語MPS（也稱為芯片上器官、多器官芯片或芯片上身體系統）僅用于最復雜的體外系統，該系統涉及至少一種流體流經一個或多個三維（3D）組織培養室。后者可以機械或電氣相結合。隨著最近在模擬傳統靜態3D組織培養、靜態生物打印組織培養、靜態類器官或針狀培養以及靜態、基于膜的、多細胞、屏障器官模型培養中的生理學方面的顯著改進，所有這些培養系統都已被歸類為MPS?，F在對靜態MPS和動態MPS進行了區分，本次CAAT研討會的重點仍然是動態MPS。補充文件2中提供了新方法、微生理系統、動態MPS、使用背景（CoU）、藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）和標準化的定義。

動態單器官和多器官芯片MPS的建立在過去四年中取得了顯著進展。

一方面，各種新的動態MPS開發都集中在尚未建立的單一或多器官模型上，這些模型對人體器官生物學的模仿程度不斷提高。另一方面，運行既定動態MPS方法的市售動態MPS平臺的數量及其廣泛分布到學術研究實驗室的數量呈指數級增加，使得使用這些現有動態MPS的基礎學術研究和發現活動出現的激增（Nguyen et al，2023）。

因此，2023年CAAT研討會的三個工作組重點討論了以下三個問題：

1）如何在基于MPS的器官建模中匹配人類生物學？本文分析總結了新型單器官和多器官芯片模型開發領域的最新趨勢和挑戰。

2）基于MPS的模型能否在人類生命科學中實現突破發現？在這里，參與者的目標是了解在學術和工業研究中使用現有的動態MPS工具是否已經導致對疾病機制的新見解或對其治療的新發現。

3）如何實現基于MPS的醫療保健決策，包括監管認可？該工作組的參與者分析了動態MPS在藥物開發及其監管方面的使用所取得的進展。他們審查了報告期內上一次研討會建議的執行情況。

研討會匯集了來自9個國家學術界、供應商行業、最終用戶行業和監管機構的27名代表，進行審查和討論，并隨后撰寫了本報告。

2 如何在基于MPS的動態器官建模中匹配人類生物學？

MPS作為通過微系統工程和細胞生物學重述人類生理機能的體外工具經歷了快速發展，產生了可以展示三維器官樣架構、實現多細胞相互作用、建立組織-組織界面、提供流體流動并重述器官水平機械線索的各個方面的細胞培養模型。MPS對人類生物學的靠近沿著其整個發展軌跡向兩個方向發展。一方面，人體器官和亞器官結構的建模越來越注重將流體流整合到其復雜的結構和成分中。最近回顧了芯片上類器官模型的血管化（Li et al，2024）。另一方面，一些實驗室希望將芯片中器官隔室的數量增加到十個甚至更多，目標是容納最少數量的基本"器官等效物"，這些"器官等效物"通過生理安排的流體網絡互連，以建立一個類似于人體的潛在的獨立自穩態系統。包括驗證中心在內的幾個小組正在關注模型和分析中此類高度復雜網絡的穩健性和可靠性。然而，由于高度復雜且缺乏資源來從單個捐贈者那里建立所有等同器官，這些所謂的軀干開發嘗試并沒有按照上一個報告期的預期取得進展。然而，使用基于來自單個供體的多能干細胞（iPSC）衍生細胞和類器官的四器官芯片MPS，在包含自身單供體器官等同物的基于生理學的多器官芯片方面取得了一些成功（Koenig et al，2022；Ramme et al，2019）。之前的報告和其他地方總結了實現這一愿景所需的芯片上體開發狀況（Dehne和Marx，2020；Marx et al，2020）。研討會參與者證實，過去四年來，芯片上人體建模的進展有限。除了此類系統的巨大復雜性之外，與iPSC的使用相關的知識產權問題也阻礙了開發。相反，最近出現了使用計算模擬和建模來了解現有差距的趨勢。然而，建立芯片生物體模型（現在也稱為"類微生物"）的理論背景和原則已經發布，為下一步的開發步驟提供了指導（Marx et al，2021）。參加2023年柏林第二屆MPS世界峰會的專家估計，類器官MPS工具的概念驗證研究將在未來十年內進行。最近，在芯片上器官研究的薈萃分析中總結了使用動態單個或多器官MPS對越來越多的器官或器官亞結構進行建模（Shoji et al，2023）。作者證實，今天已經重建為動態MPS的器官和亞器官范圍包括大量人體器官結構（Shoji et al，2023）。據報道，有107個器官和器官亞結構成為研究對象，產生了1515篇文章。同一薈萃分析在使用5714篇研究文章中發表的靜態類器官的研究文章中識別了147個器官和器官亞結構將類器官整合到動態MPS中是當前改善器官模型類人生理學的重要趨勢，最近已進行了審查（Wang et al，2024）。最近在另一篇評論中強調了芯片上類器官在腫瘤學研究中的潛力（Zhu et al，2023）。基于這些趨勢，研討會參與者估計動態MPS可以使科學家能夠在未來五到十年內整合并最終研究幾乎所有相關人體器官和亞器官結構的模型。

為了更接近地模擬動態單器官MPS的人類生物學，研討會參與者提議進一步整合健康和患病的類器官，最終通過包括相應器官的成人干細胞壁龕和結締組織。此外，有人建議將生理模型的復雜性增加到類器官復雜性本身之外，并通過整合疾病與計算機模擬的支持來建立病理生理模型。

實驗MPS數據與計算建模的這種結合的主要例子已發布，用于腸道肝臟芯片設備，以模擬麥考酚酸酯的定量體外藥代動力學（Milani et al，2022），以及一種肝臟-胰腺芯片設備，用于對系統中觀察到的葡萄糖-胰島素調節的動態進行建模，并提供對疾病進展特征的機制見解，例如胰島素抵抗和β細胞動力學。此外，這些計算機模擬和建模方法支持定量體外到體內外推（QIVIVE），因此提供了將實驗見解轉化為人類結果的工具（Casas et al，2022）。例如，多器官芯片系統已用于定量預測人體藥物藥代動力學參數（Herland et al，2020）。應通過整合類器官和類人單器官MPS模型、擴大干細胞器官和組織組合、建立系統性疾病模型以及增加MPS模型的體外壽命來改進多器官MPS方法以涵蓋相關的臨床暴露方案。類器官與來自自身成人干細胞和iPSC的組織的結合是更接近人類生物學的另一種方式。例如，由荷蘭研究委員會支持的hIDTINFRAStemCells項目將來自同一患者的成人干細胞衍生類器官與來自iPSC的血管系統、免疫細胞和/或神經細胞整合在一起。此類模型有可能通過基于糾正疾病根本原因而不是治療其癥狀的（個性化）疾病治療來實現范式轉變。  

自上次審查期以來，動態單器官和多器官MPS的血管系統、免疫能力（Goyal et al，2022；Morrison et al，2024；Wang et al，2023）、神經支配以及機械和電信號的整合一直是一個重要目標（Marx et al，2020），但迄今為止還不存在涵蓋所有這些方面的動態MPS平臺。在治療反應方面，這一方向的每一步都將相應的基于芯片的生物孿生技術與其人類患者對應物接近。為此，將更深入地了解MPS模型中在穩定和擾動條件下驅動單個和多器官水平功能的動力學。將建立更復雜和有時間分辨率的讀出裝置，以提供必要的數據庫。薈萃分析（Shoji et al，2023）的補充信息為那些希望更多地了解其中一些方面進展的讀者提供了一個搜索工具。

此外，未來開發階段的一個巨大機遇和挑戰是在每個使用環境（CoU）中創建MPS數字孿生技術。數字孿生技術是使用數據集創建真實物理對象或過程的數字表示的過程。專家使用軟件工具，將模擬、數據、機器學習和計算結合在反饋數據循環中，通過適當的基礎設施創建這樣的虛擬孿生技術。

簡而言之，每個MPS技術包括：

1）物理對象：該芯片包括培養室、泵和傳感器；

2）生物物體：例如，健康和患病器官模型、血管系統和替代血流；

3）用于維持生物物體及其時間依賴性暴露于治療的過程（例如新的化學實體和生物實體、先進的療法）。

此類MPS數字組合契合的目標是創建生物MPS孿生技術對給定治療患者治療的反應的數字表示，以改善信息訪問和治療結果的預測。結果解釋和可解釋性問題是目前大多數高度復雜和不透明的學習模型中固有的，應該通過來自各自生物MPS組合的非常大的訓練數據集來克服。在這里，所描述的傳感器實現和生物MPS模型的復雜化可能成為創建此類MPS數字孿生技術的關鍵成功因素。這種實施增加的平臺成本可以說是通過已建立的數字組合工具的附加值得到了充分的回報。設想長期數據收集期以積累足夠的數據庫大小。

最后，這種應用于由生物MPS組合和患者數據驅動的疾病建模的模擬、機器學習和計算方法應該為特定疾病的治療結果提供優化的以患者為中心的預測。

3 基于MPS的模型將如何在人類生命科學中實現突破性發現？

為了在生命科學中取得突破性發現，該技術應該具有巨大潛力，超越人類（病理）生理學，并融合任何現有的增值技術。動態MPS技術在生命科學中的突破性潛力被廣泛報道：最近對芯片上器官研究的薈萃分析表明，動態MPS技術已經超越了正常的人類生理學，并開始融入病理生理學的各個方面（Shoji et al，2023）。使用動態MPS技術探索了66種不同的疾病類型，結果已發表在2181份同行評審期刊上。此外，動態MPS工具已被大量文章用于心血管、肝臟、胰腺、膽汁、肌肉骨骼、神經、呼吸、腎臟和皮膚領域的藥物發現。因此，動態MPS將為廣泛的研究應用帶來突破性發現的潛力，包括實現候選藥物與人類相關的功效和安全性研究，以及為人類疾病的機制提供更深入的見解的期望已經實現。

IQMPS附屬機構最近的一篇綜述介紹了MPS疾病模型的現狀，并描述了六個疾病領域的顯著例子：癌癥、肝臟/腎臟疾病、呼吸道疾病、神經退行性疾病、胃腸道疾病和選擇罕見疾?。˙aker et al，2024；Irrechukwu et al，2023）。在血管疾病建模（Ingber，2022；Shakeri et al，2023）和基礎遺傳研究（Palasantzas et al，2023）等方面審查了動態MPS使用的研究亮點。在報告期內，各個實驗室和研究項目應用了各種協同突破技術，以幫助改善藥物發現和開發的動態MPS實驗的總體結果。此外，研討會參與者看到，如果合成生物學方法（將工程原理與生物技術技術（例如基因組編輯）相結合，以修飾生物體或創造新生物體）與動態MPS融合以增強基礎研究平臺，那么藥物發現進展的速度和廣度將會帶來巨大好處（圖2，右框）。此外，還可以使用動態MPS探索最新的新藥開發，以加速其采用?？贵w形式、寡聚酸療法、細胞外囊泡療法以及細胞和基因療法是主要候選藥物。使用人肺芯片評估腺病毒載體介導的基因療法的傳遞（Li et al，2019）并發現新的廣譜抗病毒RNA療法（Si et al，2022）以及基于人類腎臟和肝臟類器官的多器官芯片模型，以研究間充質間質細胞來源的細胞外囊泡的治療效果（Nguyen et al，2022）是后者的典型例子。對智商MPS附屬機構的全面回顧描述了動態MPS如何加速寡核酸療法（Ramsden et al，2022）和細胞療法（Candarlioglu et al，2024）的發展。

就內容而言，新的動態MPS方法的機會在于以下領域：

1）對復雜的人類生理學和病理生理學（例如發育、代謝、免疫、行為神經科學）進行建模，并描述環境和藥物暴露的長期、系統和發育健康影響。

2）在關鍵領域（例如癌癥、精神病學、眼科、衰老、生殖健康）跨物種翻譯。

3）用于評估生物療法的人類特定模型在動物研究中沒有充分建模，因為靶點、治療機制和毒性大多是人類特定的。

圖3：結合生物和MPS數字雙方法，改變醫療保健和人類生命科學的精確性

該試驗旨在為兩名不同來源的患者（藍色-中國人；淺黃-白種人）選擇最佳治療方法。它涵蓋了患者捐贈的干細胞的多器官分化（左圖），通過確定患者的疾?。ㄖ袌D），最后將細胞捐贈者的生物MPS組合暴露于不同的相關療法，導致每個MPS集的時間依賴性生存或死亡（右圖）。下半部分說明了生物MPS組合方法支持建立數字組合方法的潛力。后者包括基于來自健康和患病生物MPS集（左側和中間面板）的數據對每位患者行為各方面進行的計算機模擬。最后，可以生成兩位患者（MPS數字孿生技術）治療結果的數字表示。

從長遠來看，動態MPS方法也可以充分發揮其在精準醫學領域的潛力。生物MPS組合對例如治療事件的體外模擬與相應CoU的相同治療事件的計算機模擬之間的相互作用有可能生成相應的數字組合，這支持通過反饋循環優化基于生物孿生技術的治療試驗。生物學和數字組合方法的結合使用將為相應的人類組合（患者）帶來最終水平的預測。

因此，研討會參與者根據個體化生物MPS組合治療試驗數據概述了假設的"最佳治愈"預測。此外，他們提出了一種逐步通過計算機模擬、機器學習和計算的策略，為每個患者在MPS生命周期中的治療事件生成MPS數字組合（圖3）。

為不同種族的兩個人做了一個假設的"最佳治療"預測案例。據推測，這兩名患者捐贈了組織樣本，從而可以創建iPSC庫并產生含有成人干細胞的健康和患病類器官，以更好地可視化此類病例的整個潛在未來生命周期。iPSC庫已經廣泛用于基礎研究。它們提供重復、無限制地獲取來源和質量良好的供體細胞。此外，還經常提供有關種族、性別、遺傳學等的信息。

然而，重新編程的iPSC失去了對臨床相關疾病表型的發展至關重要的大部分表觀遺傳特征，因此可能無法反映與一生中獲得的不具有遺傳原因的疾病相關的生理變化。

在第一步中，解凍來自每位捐贈者的一瓶iPSC，并將所有感興趣的類器官和細胞類型生成到所需的規模，以組裝來自每位捐贈者的相應健康多器官相同MPS芯片集。然后將所得的類器官和細胞裝載到多器官芯片中，并開始生理“健康"MPS組的長期培養（圖3，左上圖）。在第二步中，在該MPS組所需數量的芯片中實施所討論的疾病，例如，通過感染、整合原始腫瘤或患病的原始類器官，或者簡單地通過使用來自患有遺傳性疾病的捐贈者的細胞。這導致病理生理學“患病"MPS集，其模擬了兩名供體中每一個基于MPS的多器官背景上疾病的關鍵特征（圖3，上中圖）。

在最后一步中，將每位患者的患病生物MPS孿生技術分為暴露于MPS的試驗的每個組的隊列。治療方法的范圍可以從化學和生物制劑到細胞和基因療法或所有這些的組合。健康對照組由一組健康MPS組組成。隊列的長期培養持續進行，直到達到主要終點（例如生存/死亡），并且生成的數據為選擇最佳生存期（例如，健康對照隊列的生理學的最佳逼近）提供了證據(Fig.3、左上圖）。

圖3下圖中所示的MPS數字組合方法意味著基于i）前兩個步驟的計算機模擬，ii）第三步的生物MPS治療試驗數據，以及iii）可用于每個患者和這種類型疾病的任何其他相關現實世界數據的建模，為每個捐贈者的患者特定治療事件創建MPS數字組合。MPS數字組合是通過計算機模擬、機器學習、計算和人工智能的應用生成的，而計算機模擬本身也可以提供反饋，以優化各自的生物MPS組合試驗設計或向純粹的計算機臨床試驗模型邁進。

研討會參與者相信，如果這種混合生物和MPS數字組合策略的要素成為學術界和工業界研究層面現有的先進生物MPS模型的現實，那么該領域的數據交叉傳播將呈指數級增長。來自這些健康、患病和接受治療的MPS組合的不斷增長的數據流將使動態MPS和計算機模型之間的訓練和反饋循環成為可能，從而加速突破性的發現研究。應盡早考慮數據庫需求和基礎設施，以便在發現和研究中成功實施這一策略。從長遠來看，應考慮生物學和數字組合方法的相關資格措施，以將該策略轉化為藥物開發和精準醫學方面不斷改進的預測。

研討會參與者概述了下一階段改進動態MPS建模的進一步建議（請參閱第7節方框1）。

4 全球行業內相關方面溝通差距是否得到解決？

上一次研討會的參與者在關于2020年基于生物啟發的MPS的t4報告中得出結論，四個關鍵利益相關者群體（學術界、供應商、用戶行業和監管機構）之間沒有進行有效的全球溝通（Marx et al，2020）。因此，他們提出了幾項改善情況的建議，目前的狀況總結如下。

建議

建立一個國際MPS協會（IMSS），代表北美、歐洲、亞洲和世界其他地區的利益相關者活動，以該領域現有的當地社會結構為基礎。

表1：前三屆MPS世界峰會的關鍵績效指標

NCATS在有針對性的征集申請（NOT-TR-20-005）中發揮了主導作用，以確定建立和運營MPS世界大會和MPS國際學會的合適候選人。NCATS還提供了45萬美元的資金來加快這一進程（約翰·霍普金斯大學CAAT在NIH同行評審程序后獲得了授予）。首屆MPS世界峰會隨后于2022年在美國新奧爾良舉行，第二屆世界峰會于2023年在德國柏林舉行，第三屆世界峰會于20243年在美國西雅圖舉行。2023年，歐洲器官芯片協會（EUROoCS）跳過了年會，轉而參加在德國柏林舉行的MPS世界峰會，并將其主題融入MPS峰會計劃中。表1說明了峰會系列活動的成功開始。

在前兩屆MPS世界峰會期間，國際MPS協會（IMPSS）成立，并于2023年合法成立并全面運營。IMSS包括大陸分會，例如亞太分會或歐洲分會，日本MPS倡議⁵等當地社會在其地理層面協調活動和合作。IMSS概述了全球該領域的主要活動和新發展，并分享和推廣知識，以支持將最終用戶要求集成到早期開發中，以最大限度地提高給定基于MPS的模型、方法或分析的結果和使用。IMPSS不僅負責組織以MPS為重點的會議，還負責組織國際會議的特別會議，例如毒理學學會年會和生命科學中替代品和動物使用世界大會。

關于社會主要目標的建議和各自取得的成就

-組織一年兩次的生物學MPS世界大會，在EUROoCS（輪流舉辦）的領導下為所有利益相關者提供溝通平臺。

在過去幾年中，年度EUROoCS會議的參與者人數從464人（EUROoCS2022，法國格勒諾布爾）增加到664人（EUROoCS2024，意大利米蘭），摘要數量從218份（56份口頭，162份海報）增加到370份（64份口頭，274份海報）。

-一旦MPS平臺成熟到可以滿足其需求，就立即讓新的利益相關者（例如患者團體）參與其中。

患者團體將參與IMPSS，目的是進行溝通和推廣，并增加終端用戶的參與度。

-積極制定和監督使用基于MPS的技術模擬人類生物學的全球倫理標準。

個人演講和圓桌討論中偶爾會提出倫理問題，但為下一個時期的建議仍然是為持續討論道德問題和就標準達成一致的可持續平臺（見方框1）

-協調政策制定者的信息以及政府、非政府組織和慈善資助計劃（例如國防高級研究計劃局、創新藥物倡議2、NC3R、比爾·蓋茨和馬克·扎克伯格基金會）關于該領域資金瓶頸的指導。

NCATS繼續尋求有關美國組織芯片研究的公開和透明信息，涉及所有感興趣的群體。有關組織芯片項目和計劃的全面信息可在NCATS網站上公開訪問⁶。因此，美國資助機構/實體在早期階段就了解了該領域的進展。NCATS繼續與美國聯邦機構合作，例如美國食品和藥物管理局、美國國家航空航天局、生物醫學高級研究與開發局、國防威脅減少局、國家標準與技術研究所、環境保護局和退伍軍人事務部。比爾及梅琳達·蓋茨基金會也參與MPS項目資助一段時間。例如，在本報告期內，美國巴爾的摩馬里蘭大學⁷和德國柏林TissuseGmbH⁸成為基于MPS的開發項目資金的新接受者。與此同時，歐洲的資金在這一領域也變得更加活躍。一方面，歐盟的大型合作項目，如RISKHUNT3R⁹、geneTIGA¹⁰和TOP-GUT¹¹，已將MPS組件納入其項目中，另一方面，基于MPS的項目已在歐盟的項目組合中獲得批準，如FLAMIN-GO¹²、GUTVIBRATION¹³、EMAPS-SYS¹⁴和Tumor-LN-oC¹⁵，以及UNLOOC¹⁶，由ChipsJointUndertaking及其成員資助。

在荷蘭，荷蘭科學研究組織授予了兩筆贈款（1，350萬歐元和300萬歐元），用于建立國家基礎設施hIDT INFRA和專業知識服務中心（SCE）：hIDT INFRA StemCells¹⁷和hIDT INFRA OoCDv¹⁸。此外，荷蘭國家增長基金還為NXTGER高科技生物醫學生產技術項目¹⁹撥款7600萬歐元，并為新的無動物生物醫學翻譯中心撥款1.25億歐元。哈佛大學韋茨研究所還獲得了美國生物醫學高級研究與開發局²⁰以及蓋茨基金會²¹的資助。NC3R在MPS技術的不同呼吁中授予了項目²²。最近發表了一篇關于歐洲器官芯片研究的全面評論（Leonel da Silva和Blasimme，2023）。日本的一個項目旨在開發關鍵評估技術，旨在實現再生藥物和基因療法產業化，該項目由日本醫學研究開發機構資助（Ishida，2021）。

因此，已經建立了更好的溝通，有效地將這些目標群體，特別是在美國、歐洲和日本聚集在一起。通過這些交流渠道獲得的經驗現在可以通過IMPSS的區域分會/分會在世界范圍內傳播。

-為全球該領域的年輕科學家和技術人員建立可持續研討會和培訓計劃。

本建議主要指活躍在某個地理區域或國家的區域分會和協會的活動。在歐洲，EUROoCS以入門級EUROoCS學院以及理論/實踐EUROoCS暑期學校系列的形式為進入充滿活力的MPS領域的新專業人士開設培訓活動。此外，每月一次的EUROoCS網絡研討會系列已經開始，其中包括MPS/芯片上器官領域的高級和初級專家的研究更新。

在韓國，韓國先進替代測試會議于2023年9月8日舉行，以"迎接未來：先進替代測試"為主題，成為有意義的國際學術交流以及國內外與先進替代測試相關的行業、學術界、研究中心和醫院網絡的場所，為國家生物健康產業的發展做出貢獻。

關于縮小溝通差距的進一步建議

-學術界：通過微流體MPS支持僅專注于基礎和應用科學發現的開放獲取期刊

-CAAT歐洲：每四年重復一次關于生物啟發MPS的CAAT利益相關者研討會。

到目前為止，CAAT關于受生物啟發的MPS的研討會已定期舉辦四年，相應的第四次研討會報告也相應地開放發布。下一屆CAAT關于生物學啟發MPS的研討會預計于2027年舉辦。

總而言之，研討會參與者得出的結論是，自2022年以來每年舉行的MPS世界峰會和建立IMPSS，已有效彌補了2020年報告中提到的利益相關者溝通差距。區域分會已經成立：亞太分會在第二屆MPS世界峰會上成立。關于監管接受和相關資格活動的建議進展較少。然而，2022年12月的FDA現代化法案2.0開啟了合格的芯片器官（MPS）解決方案作為有效的臨床前評估工具的可能性。最終，這種替代測試方法的使用將有助于減少藥物測試中的動物數量。歐洲藥品管理局（EMA）在其至2025年的監管科學戰略中明確概述了遵循3R的新型體外和計算機模擬方法（例如復雜的體外系統，包括MPS）的使用和資格的建議。這些工作由EMA3R工作組協調，涵蓋人用和獸藥產品的應用。

研討會參與者詳細介紹了他們在下一個時期通過IMPSS改善社區溝通的進一步建議（見第7節方框2）。

5 如何實現監管認可的基于MPS的決策？

2019年生物學啟發MPS研討會（Marx et al，2020）指出了一個"監管接受困境"，因為從監管角度來看，行業中用于內部決策的基于MPS的檢測試劑盒都沒有經過資格或驗證，因此數據可用于藥物審批過程。MPS儀器和芯片的標準化水平較低以及基于MPS的檢測試劑的內部特征水平仍然有限被認為是主要挑戰。2019年研討會的參與者建議采取兩個方面的行動，以加速未來監管機構對基于MPS的決策的接受：i）支持行業中基于MPS的檢測試劑盒資格；ii）解決監管機構層面的監管接受困境。在這里，我們總結了各項建議取得的進展，以實現監管機構接受的基于MPS的決策。

支持以MPS為基礎的鑒定活動的建議，以及在本報告所述期間取得的相關進展：

-所有利益相關者：在監管機構的指導下，促進美國、歐洲和亞洲基于MPS的方法的定性和資格中心的進一步發展和建立。讓所有利益相關者參與此類中心的共同資助，并確保此類中心的定性和資格計劃的協調，以避免全球范圍內的冗余。

-最終用戶（制藥公司、生物技術公司）：共同資助或支持各種環境中基于MPS的檢測試劑盒資格的現有資金，包括研發中心（還應考慮虛擬合同研究組織），以集中對特定CoU的基于MPS的檢測試劑盒進行資格認證。這應該會降低大型制藥公司以及小型制藥公司和生物技術公司中基于MPS的檢測的后期采用者的障礙。

呼吸道病毒大流行嚴重限制了本報告期內建立新檢測中心的能力。然而，現有的美國組織芯片測試中心已經取得了進展：德克薩斯農工大學組織芯片驗證中心和麻省理工學院微生理系統定量特征組織芯片技術轉化中心，該中心自2016年以來就獲得了NIH的啟動資金。到2021年，來自兩個中心的組織芯片測試中心團隊將實現財務獨立和自我維持。麻省理工學院集團創立了Javelin Biotech，這是一家由風險投資支持的公司，專注于組織建模以用于預測性藥物發現。德克薩斯農工大學團隊成立了德克薩斯農工大學組織芯片驗證聯盟，以促進行業和監管機構使用組織芯片。

與此同時，匹茲堡大學資助了組織芯片數據中心，為每個器官平臺建立數據庫。最近報告稱，在使用此類數據庫創建復雜疾病的計算機模型（Negi et al，2023）以及對大分子候選藥物作用模式的機制理解（Lefever et al，2022）方面取得了重大成功。這些成功故事在MPS世界峰會期間與社區分享。因此，自2023年以來，在世界其他地區建立此類中心的活動有所加強。

韓國邁出了建立充滿活力的MPS資格中心的第一步：Osong-Korea MPS驗證中心，該中心正在合作，通過成為3DMPS25商業化的主要推動力，支持韓國飛躍為全球生物健康強國。荷蘭正在建立一個名為hDMT INFRA的SCE國家基礎設施，該基礎設施將為學術界和工業界的所有用戶提供MPS/片上組織相關技術。第一批SCE目前正在hDMT INFRA內建立，將專注于人類成體干細胞和iPSC。hDMT INFRA干細胞使具有成體干細胞和iPSC衍生物的芯片上器官模型群體能夠生成最佳的人體器官和疾病模型。這將通過位于萊頓、烏得勒支和鹿特丹醫療中心的三個互補的SCE為研究界提供廣泛的服務來實現。服務將包括模型的獨立測試和資格認證。

-最終用戶（制藥公司，合同研究機構）：成為IQ聯盟的成員，并積極追求基于MPS的檢測鑒定策略。

截至2023年底，IQMPS附屬機構已增至26個成員，本報告期內，Boehringer Ingelheim、UCB、Incyte、Roche、Servier和DaiichiSankyo加入。IQMPS是制藥和生物技術公司的合作機構，是國際制藥開發創新與質量聯盟（IQ-聯盟）的附屬機構。它為適當的跨制藥合作和數據共享提供了一個全球場所，以促進MPS模型的行業實施和資格認證。這五個工作組活躍在MPS最緊迫的轉化領域：戰略產業合作伙伴關系、監管外展、試點項目、器官型手稿和景觀調查。適當的章節中引用了與本報告主題相關的IQMPS附屬機構的最新工作。

解決監管接受困境的建議，每項建議都是報告期內取得的各自進展：

-最終用戶和供應商：盡可能公開對基于MPS的測試進行內部可行性研究，并具有特定的適用性。

-最終用戶、供應商和監管機構：在最終用戶的監督下生成基于MPS的檢測的用例。

第一份在研究性新藥（IND）申請中作為支持證據提交的動態MPS數據報告于2019年報告（Rumsey et al，2022）。該用例基于賽諾菲應用于罕見疾病的基于MPS的動態模型。該特定IND中新藥理學數據來自慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經疾病的Hesperos傳導速度模型。這支持了II期臨床試驗²⁷，該試驗現已進入III期試驗²⁸。從那時起，最終用戶行業啟動了越來越多的基于MPS的動態檢測應用的可行性研究和用例。

一項對人類肺泡芯片進行研究的數據包含在向FDA提交的IND申請中，該芯片經歷周期性呼吸樣變形，以調查物理力是否影響對病毒感染的先天免疫反應，該申請要求將azeliragon納入人體臨床試驗，用于治療住院的呼吸道病毒患者的病毒性肺炎（Bai et al，2022）。

另一個典型的例子是Emulate Inc.的科學家發表的關于動態肝臟器官芯片在預測小分子藥物誘導的肝損傷方面的努力CoU，有機芯片開發商（Ewart et al，2022）。在三位獨立的肝細胞捐贈者中，接觸27種小分子后，肝臟芯片在該CoU中表現出87%的敏感性和100%的特異性。

此外，加州大學伯克利分校的科學家發表了一項概念驗證研究，將3D模型、微孔和標準化微流體平臺結合到肝臟芯片中（Cox et al，2022）。

動態MPS模型的最終用戶阿斯利康科學家發表了最近使用基于動態人類MPS的骨髓模型進行毒性評估的例子（Cairns et al，2023）。

對灌流血管進行建模的動態MPS已被應用于對毒蛇的影響進行建模，以建立治療蛇咬傷的功效試驗（Bittenbinder et al，2024）Beiersdorf的一個團隊評估了染料木黃酮在人類皮膚-肝臟芯片中的特定途徑代謝和毒代動力學效應。代謝率與人體體內觀察到的短半衰期一致。來自該MPS的代謝命運和毒代動力學的特定途徑信息可能與安全性評估相關（Tao et al，2024）。

Abbvie的一個團隊研究了MPS方法來確定前藥的藥代動力學，這是一種用于解決口服給藥后滲透不良的常用策略。MPS方法優于傳統模型，如分離酶和transwell（Sharma et al，2024）。

另一個探索動態MPS平臺的用例的準備工作通過最近的新聞發布公開。在2024年4月24日成功舉行EMA創新工作組簡報會后，來自六家制藥公司和MPS平臺供應商的跨學科科學家聯盟開始準備一項人體環形對比試驗，評估肝臟MPS在預測藥物誘導的肝損傷和內在清除方面的重現性和準確性²⁹。

雖然這些個別藥物項目的例子或概念驗證研究令人鼓舞，但大多數此類研究仍未發表，或者-在正在開發的活性藥物分子的情況下-由于其保密性質，僅在規定的交付時間后才發表。當作為支持證據數據納入IND或臨床試驗申請或隨后的上市許可申請時，它們至少是，研討會參與者預計，在未來幾年內，社區將見證可公開訪問的行業案例研究數量的指數級增長，這些案例研究探討了在定義的CoU中動態的單器官和多器官MPS。

一個由27名作者組成的小組，代表了16家制藥公司在吸收、分布、代謝和排泄（ADME）科學、臨床前安全性評估、研究毒理學、臨床藥理學、藥代動力學、動力學和代謝、早期開發和發現生物學方面的綜合專業知識，詳細闡述了體外新方法學（NAM）的現狀和前景，包括動態MPS，作為動物使用的替代品，在2023年12月發表的評論中（Stresser et al，2023年）。專家們預計，獲得CoU資格、常規監管驗收，并最終廣泛部署體外新方法（NAM）候選藥物的安全性評估是漸進的，跨越幾十年。體外NAM確認中的時間表考慮，包括基于MPS的動態測定，在其用于安全性和毒性評估以支持監管決策的背景下，已得到FDA/生物制品評價和研究中心的支持（阿維拉 et al，2023）。除了詳細解釋技術驗證要求外，該出版物強調，生物學和毒理學模型和測定是可以鑒定的。藥物評價和研究中心的NAM鑒定過程旨在確定一種方法可以重復用于特定的監管CoU，要求就每種用途提交驗證數據。歐洲藥品管理局在創新專責小組下設立了一個專門的免費論壇，供早期對話之用。該論壇向所有持份者開放，不僅包括制藥公司、中小型企業、學者和研究人員，還包括公私營資助的財團，例如創新藥物倡議³⁰。

這種對話可以指導利益相關者進行EMA認證。最終，基于MPS的動態方法必須達到的認證水平或嚴格性取決于如何在監管決策過程中使用所得數據（即CoU）。如果將此類NAM作為支持性證據提交審查，則可能不需要進行資格審查，如果它被用來探索藥物的潛在藥理學或篩選出具有潛在安全責任的候選藥物，它很可能不需要監管機構（如EMA或FDA）的資格認證。EMA已經接受MPS數據用于證明藥物的藥理學。FDA鼓勵提交此類數據，但與用于告知監管決策的NAM不同，這些用途對監管安全決策的重要性較小。

簡要回顧一下第一個靜態的基于MPS的人體復合體體外模型的驗證歷史，以實現經濟合作與發展組織（OECD）基于指南的化學品/化妝品測試的測試發布，這對于在該特定領域實現監管驗收的方法和時間軸具有指導意義。在空氣-液體界面重建人體表皮的體外培養模型。驗證工作持續了13年，直到2019年驗證了初始測定并翻譯為OECDTG431以測試化學品對皮膚腐蝕的影響（OECD，2019）。隨后，OECDTG439于2021年發布，使用靜態表皮模型測試皮膚刺激（OECD，2021年）。Cosmetics Europe，化妝品和個人護理行業的歐洲貿易協會，在2017年參與了由德國漢堡的拜爾斯多夫公司主導提出的一項計劃，目的是評價這種重建的人表皮模型的動態MPS共培養物的應用價值，所述模型整合到供應商TissUse GmbH（柏林，德國）的商業化微流控系統HUMMIC類器官串聯培養平臺中。

HUMMIC的二聯芯片Chip2平臺支持經驗證的人體皮膚模型與合格的人體3D肝臟細胞球模型的循環串聯。多年來，由最終用戶拜爾斯多夫領導并由歐洲化妝品委員會監督的驗證程序已經產生了資格專業知識，并生成了一組數據，用于研究藥物代謝動力學、第一途徑代謝、毒理學、和毒性動力學（Brandmair et al，2024；Kühnl et al，2021；Tao et al，2021；Tao et al，2024年）。該鑒定過程由各種用例驅動，不斷改進模型的性能參數和相應CoU的測定方法。最終導致在動態雙穩態中取代表皮模型的研究。該程序在人體動態雙器官模型測試設置中生成關于所選CoU的可再現數據，因此為化學品測試領域的進一步驗證工作提供了良好的基礎，例如，毒理學。所獲得的專業知識現在可以同樣有效地應用于藥物開發的驗證程序。已經提出了一種驗證過程（包括連續質量控制措施），該過程偏離了經典的OECD程序，但有望更快（Pamies et al，2024）。

—監管機構：就美國、歐洲及亞洲監管機構在美國食品及藥物管理局的監管下，接受生物啟發的多用途血清分析法進行藥物測試的各方面事宜，編制一份立場文件。這份立場文件應可指導申辦者了解有關機構如何根據個案處理數據。

呼吸道病毒疫情再次嚴重限制了國際面對面交流至少兩年半。

盡管如此，由于NIH組織芯片計劃，IQMPS附屬機構和FDA之間在美國建立了良好的溝通結構，因此能夠就藥物開發中復雜體外模型的評價和采用的觀點舉行研討會（Baran et al，2022年）。新冠疫情結束后，立即恢復與其他國家和地區監管機構的呼吸道病毒大流行病。該建議在下一個時期仍然有效（見第7節方框1）。

2011年起草了關于3R檢測方法監管驗收原則的EMA指南。

監管驗收不僅應視為將新的3R檢測方法納入監管檢測指南（可以是EMA指南），也可作為人用或獸用國際協調會議（ICH）發布的國際指南。監管驗收還包括對使用新的3R檢測方法（尚未）獲得的結果的逐案驗收。包括在監管決策的特定指南中。該指南中提供了監管驗收的高級別標準，包括定義的測試方法的可用性，在特定CoU中的相關性和局限性的證明，該準則還允許自愿提交3R測試方法生成的數據，同時生成數據使用現有方法，僅用于評估監管可接受性。EMA于2017年舉辦了一次研討會，以促進歐洲監管環境、最終用戶和方法開發者之間的早期對話，以推動所有利益相關者就MPS技術的認證需求進行合作。

EMA3Rs工作組目前正在修訂其關于3Rs檢測方法監管驗收原則的指南，以納入包含MPS（包括器官芯片模型）特定CoU資格標準的附件³¹。此外，還成立了國際藥品監管機構3Rs工作組，以努力協調NAM的監管驗收標準。

—監管機構：建立一個標準化的年度會議形式，召集來自美洲、歐洲、亞洲和其他地區的藥品、食品和生物制劑領域的監管機構，以協調監管科學，跟蹤和分析監管層面的基于MPS的數據（例如，試驗用藥品檔案，IND），并組織制定基于MPS的試驗的ICH指南，以取代現有的基于動物的ICH指南。

由于大流行，這項建議未能在上一個報告期執行，因此將結轉到下一個報告期（見第7節方框3）。

研討會的與會者得出結論認為，在對候選藥物的臨床前測試以及制藥和生物技術行業的內部決策中，基于MPS的檢測方法取得了重大進展。此外，體外NAM和基于MPS的動態檢測方法已經獲得了政治支持和曝光率，至少在美國和歐洲是如此。在本報告所述期間，新的高級別政策聲明證明了這一點：202132年EMA減少動物試驗的行動和美國FDA現代化法案2.0。后者沒有改變任何現有法規，但特別提到的基于細胞的測定，（如器官芯片）和生物打印或計算模型作為非臨床研究的一部分。（之前為臨床前）測試組合（Adashi et al，2023年）。這些活動吸引了公眾的關注，只有歐盟（EU）全面禁止化妝品動物試驗，2013年生效，這是歐盟理事會和議會在2003年設定的最后期限，也是美國環境保護署在2019年承諾到2035年逐步淘汰所有哺乳動物試驗的最后期限（美國環保署最近放棄了后一個最后期限（格林非臨床測試方法也已經涵蓋了上述歐盟的模式。歐盟制藥立法的當前改革提案33明確將"非臨床"定義為在體外、計算機或化學中進行的研究或測試，或與藥品安全性和有效性研究相關的非人類試驗。此類試驗可能包括簡單和復雜的基于人類細胞的試驗、MPS（包括器官芯片）、計算機建模、其他非人類或基于人類生物學的試驗方法以及基于動物的試驗。盡管有這些聲明和一些相應的程序，但只有少數NAMs的例子，其中沒有一個來自MPS，已經提交給CDER，并對產品安全評估做出了貢獻，例如，在皮膚敏化和光毒性電位的體外評估中。然而，這些和其他現成的和驗證過的NAMs只解決了有限數量的非臨床問題。從nam生成的非臨床數據目前可以提交給現有的應用程序，以及證明其有效性所需的信息（Avila等，2023）。動態MPS的一個障礙是，用于工業決策的只有少數特征良好的MPS模型的商業可用性有限。相比之下，在非臨床動物研究中通常評估約50個組織。在過去的幾年里，在學術環境中，在動態MPS中實施了一個不斷增長的器官組合，取得了巨大的進展（Shoji等，2023）。然而，他們的CoU資格仍然是一項艱巨的長期任務。

在實踐中，制藥行業中使用的基于MPS的動態方法都沒有資格在知情的監管環境中進行關鍵決策，例如批準過程。圖4說明了動態MPS在醫療保健中使用的質量管理場景。

ICH指南提供了關于新藥批準要求的指南，如新的化學實體、生物實體或細胞和基因療法，而基于MPS的動態診斷的驗證，以告知患者的精確醫學方法，由質量要求支持的體外診斷法規管理，如ISO13485/21CFR820。藥物非臨床研究質量管理規范標準是制藥行業關鍵安全性研究和臨床試驗實驗室對患者進行體外診斷試驗的強制性標準。除了動態MPS的這兩個最終用戶組外，合同研究組織行業可以為需要這種高質量背景的制藥贊助商建立一些合同安全性測試（圖4，上面的黃色虛線方塊）。

藥物非臨床研究質量管理規范實驗室須接受認證機構的定期外部審核。據研討會與會者所知，這些實驗室目前尚未實施動態MPS。

大多數采用動態MPS的研究和開發活動都是在傳統的研究實驗室中進行的，無論是否有既定的內部標準化規則，質量標準都由實驗室管理人員決定。參與的科學家的專業知識決定了這些實驗室的質量水平。來自所有利益相關者群體的實驗室-學術界，供應商，最終用戶和監管機構-屬于這一類（圖4，白色填充的虛線方塊）。制藥行業實驗室的質量標準主要由法律的和知識產權考慮因素驅動。

過去已制定了規范該領域使用的體外技術的指導文件。已制定了一項良好細胞和組織培養規范（GCCP）2.0指南，用于體外NAM的操作，包括動態MPS（Pamies et al，2022），許多使用動態MPS的研究實驗室自愿遵守該標準。（Pamies et al，2024）。

圖4：在醫療保健中使用基于MPS的動態方法的質量管理前景

學術實驗室（灰色）、供應商實驗室（綠色）、監管實驗室（棕色）和最終用戶實驗室（藍色）的質量標準水平與方法的擬議標準化程度（取決于其預期用途）成圖，黃色填充的虛線方塊表示需要外部審核的質量水平。

2018年4月發布了OECDGD289《體外試驗方法良好規范》，用于開發和實施人體安全性評估（GIVIMP）中的體外試驗方法。該指南旨在通過應用所有必要的良好科學，從體外方法開發到體外方法實施的技術和質量實踐，以供監管使用。最后，IQMPS附屬機構推薦了復雜體外模型的開發、鑒定和實施指南，包括動態MPS，促進資格審查工作（Ekert et al，2020年）。研討會與會者強調，用于藥品決策的合格監管接受方法的時間可能非常不同，取決于行業細分這導致了不同的資格要求，可以通過靈活的質量管理和適用的資格認證方法來滿足（Pamies et al，2024）。

動態MPS支持的疾病機制的開創性基礎研究、早期發現和大多數科學工作假設都源于學術實驗室。此類制藥和生物技術實驗室可以使用動態MPS進行疾病建模、早期藥物發現、探索性研究、初級藥理學、前瞻性和回顧性研究毒理學、和功效測試。監管機構在這些類型的實驗室中基于動態MPS進行監管科學。MPS供應行業運營此類實驗室以開發和標準化生物模型和CoU測定。

研討會與會者提供了他們關于在下一個時期加快監管決策的進一步建議的細目（見第7節方框3）。

6 在中國如何發表的與MPS相關的重要研究？

近年來，在科研產出和高影響力研究方面，中國已趕上美國（瓦格納 et al，2022）³⁵。中國以中文出版的科學文獻占很大比例。

最近對2010年后通過Ovid³⁶、PubMed³⁷、Scopus³⁸和WebofScience³⁹存放在文獻數據EMBASE中的器官芯片研究出版物進行了嚴格的全球薈萃分析，確定了2181篇相關研究文章，其中美國占812篇文章（37%），其次是歐洲研究區，有746篇文章（34%），中國202篇（9%）（Shoji et al2023）。分析使用英語數據庫。研討會參與者有興趣了解是否有關于生物啟發的MPS的有價值的中文文獻流，這些文獻流是那些中文不流利的社區成員由于語言障礙而錯過的。為了粗略了解芯片上的器官，針對目前只有中文版的芯片領域，研討會的參與者使用相同的器官芯片相關檢索詞目錄，比較了中國知網數據庫（CNKI）和PubMed數據庫中科學出版物的點擊量。CNKI是中國廣泛使用的學術文獻數據庫，涵蓋了科學、工程、生物醫學、生物工程、生物醫學、生物醫學、醫學工程、生物醫學、醫學工程、生物醫學、生物農業、醫學、社會科學、法律、教育、人文、經濟、管理、工程和技術。數據庫利用了國內廣泛的資源，包括學術期刊、碩士和博士論文、會議記錄、科學報告和技術標準，主要以中文出版。特別是CNKI收集了400多個，2000篇博士論文和500萬篇碩士論文，其中大部分包含EMBASE、PubMed、Scopus或WebofScience未涵蓋的未發表研究。相比之下，PubMed數據庫包含超過3600萬篇生物醫學文獻的引文和摘要。

它不包括全文期刊文章；PubMed中的引文主要來自生物醫學和健康科學以及相關學科，如生命科學，行為科學，化學科學和生物工程。因此，這兩個數據庫在范圍上非常不同，并且基于不同細節的源材料。但是，它們為中國和國際上的MPS研究人員提供了第一個相關信息來源。

根據補充資料2所述方法，于2023年6月24日將相關術語應用于PubMed和中國知網數據庫進行調查。共有43個調查術語與10個人類系統中的9個相關，在PubMed數據庫中產生了967個點擊率，其中17個與8個人類系統相關的術語在中文數據庫中也產生了3606個點擊率。這個簡短、粗略的快照為研討會參與者提供了充分的證據，證明中國CNKI數據庫中存儲的器官芯片文獻很可能包含有價值的科學成果，這些成果目前對于不精通中文的全球MPS社區成員來說是無法訪問的。其他地區可能也是如此，例如日本，在那里基于MPS的研究正在進行，母語文章是科學交流的常用工具。因此，他們建議采取機制和行動，將中國學術MPS出版物組合中的相關高質量數據集提供給英語MPS社區，反之亦然。以方便所有感興趣的中國科學家以其母語隨時了解全球MPS社區的發展情況（見第7節框1）。這些建議也適用于未來可能以當地語言出版MPS相關科學文獻的其他地區，如日本或南美。

7 為下一階段準備的信息和建議

2015年路線圖中所述的從2020年起有機體將在工業上適用的期望并沒有實現。相反，靜態和動態單器官和多器官MPS現在被廣泛應用于全球實驗室的多個應用領域。第一個將基于MPS的模型和測定與計算建模和計算機模擬相結合的混合方法已經報道。強大的聯盟，如IQMPS附屬公司，主張其CoU資格用于內部最終用戶決策，并從長遠來看，用于知情的監管授權。然而，盡管研究活動快速增加，方法開發和最終用戶實驗室內部決策標準化取得了合理進展，這些方法都還沒有達到支持關鍵的、知情的監管決策的資格水平。因此，2015年路線圖的另一個期望還沒有實現。

因此，2023年研討會的參與者根據他們的知識和信念更新了未來15年的MPS路線圖（圖5）。

在快速增長的學術領域，短期重點是增加MPS的生物學復雜性，例如血管化、神經支配、免疫、機械和電線索以及微生物組研究，并實現新的功能讀數，例如非侵入性光學分析。人類生物體芯片解決方案的研究和開發已成為長期目標，而先進的疾病建模與計算藥代動力學、藥效學、ADME和QIVIVE建模相結合，計算機模擬是一種媒介學術界的長期關注。這將為創建MPS數字組合提供基礎。后者是未來十年內進展的主要挑戰。器官芯片系統的標準化設想在所有層面上，并沿著明確定義的標準化路線圖。

圖5：基于MPS的動態患者利益和動物福利路線圖

基于MPS的預期動態進展在學術界（灰色）、供應商行業（綠色）和最終用戶行業中突出顯示（深藍色）和監管機構（棕色）在未來15年。新的動態單器官翻譯（淺紅色箭頭）或多器官（淺藍色箭頭）生物MPS方法進入最終用戶和監管驗收說明。此外，示出了利益相關者之間的組合生物和新MPS數字孿生技術的轉移（灰色、淺藍色和紅色箭頭的組合）。

MPS供應商行業目前專注于優化芯片設計和不斷增長的標準化新器官模型組合。中期目標是提高自動化水平，并在MPS平臺中實現新穎的讀數。

來自學術界和供應商行業的優化MPS解決方案的持續流，與內部標準化流程相結合，將使最終用戶能夠在機制研究、主要藥理學、療效測試、計算藥代動力學、藥效學、以及ADME和QIVIVE模型用于內部決策。在未來十年中，MPS-因此，與監管機構的互動，以獲得科學建議，預計將同時增加對關鍵安全性研究的關注。行業對投資MPS作為藥物測試替代模型的強烈興趣和承諾是顯而易見的，不同公司的大量有針對性的投資強調了這一點，一個典型的例子是羅氏最近開設了自己的人類生物學研究所（IHB），該研究所致力于類器官、人類模型系統和轉化生物工程的研究。

對于制藥行業和醫療保健系統來說，有吸引力的長期目標通常也是基于生物MPS孿生技術的（非）臨床治療試驗和實施個性化的治療結果預測。

開發人員和最終用戶之間需要就實現這一目標的需求和差距進行交流。

監管機構將繼續通過監管科學增加對MPS的參與。預計在未來十年內，將加大對基于MPS的研究的科學建議的力度，并在IND申請中審查越來越多的基于MPS的數據集。然而，基于經驗證的基于MPS的測定的新藥的知情批準具有非常長期的監管前景。隨后，最長期的監管目標是為基于MPS的檢測制定ICH或OECD指南。

為今后幾年制定了建議，以解決獲得科學工具和資源的瓶頸問題（插文1），通過IMPSS和EUROoCS進一步改善社區溝通（插文2），并加快行動，以實現動態的MPS知情監管決策（插文3）。

MPS有可能改變基礎研究、醫療保健和動物福利。未來五年的重點是增加生物復雜性，改進現有的和增加新的功能讀數，并推進相應的芯片設計。有吸引力的短期發展機會在于以下領域：

1）開發系統，以解決尚未明確定義的領域（例如，神經科學和行為研究）。

2）模擬復雜的人類（病理）生理學（例如發育，代謝，免疫）和表征環境和藥物暴露的長期，系統和發育健康影響。

3）跨物種轉化（如腫瘤學、精神病學、眼科、老齡化、生殖健康）。

4）建立人類特異性（病理）生理學模型，用于評估動物研究中未充分建模的生物治療，因為靶標，治療機制和毒性通常是人類特異性的。

中期（5-10年）動態MPS的重點是復雜的人類疾病建模、人工智能輔助讀數、CoU檢定以及基于計算機模擬、機器學習和計算建模創建MPS數字組合。隨著MPS技術在其生命周期的各個階段越來越多地遇到人工智能平臺，設想在所得到的體外和計算機模擬的人類模型之間的訓練和反饋回路來推進該領域。

為了實現與下列需求有關的中期目標，需要適當改善基礎設施，以提高該領域創新的速度和多樣性：

1）來自不同人群（如種族、性別、發育年齡）的標準化原代細胞和干細胞的細胞庫。

2）來自動物模型的細胞和組織庫。

3）集中式和可互操作的數據庫和分析工具。

4) 平臺自動化，內置傳感器，以捕獲表型動態。

5) 用于計算機模擬和建模的臨床前和臨床培訓和驗證數據集。

6) 最終用戶和監管機構之間的數據共享機制。

長期生物MPS組合方法（10年以上）的重點是它們與合成生物學的結合，創建個性化的MPS哨兵作為集成傳感器，以及開發生物體芯片解決方案及其與AI輔助的MPS數字孿生方法的結合。將MPS用于早期產品開發的前景，例如，前負荷毒性測試作為研究毒理學（Beilmann et al，2019）或綠色毒理學（Maertens et al，2024）或對人類暴露體項目的討論（Hartung，2023；Sillé et al，2024）代表了擴大MPS應用的進一步機會。

研討會的參與者相信，生物和數字混合MPS組合方法，模擬人類（病理）生理學的真實的水平，是改變人類基礎研究，藥物開發和個性化精準醫療的最終工具。這將使動態超生理MPS系統觸手可及，不受phylo和胚胎發育的限制，并對兩種新架構開放，如供體功能單元的人工組合，以及新的輸入，如光遺傳學或腦機接口。這種新的設計師MPS旨在創造新的人工功能，如肝臟分泌胰島素，感受張力的肌肉細胞，或新的生物神經回路進行監測。這些方法可以為未來在人類生活內外的發現開辟全新機會滿足學術好奇心。

人體仿生微生理系統（類有機體）

類器官串聯芯片培養系統--- HUMIMIC

類器官是指在結構和功能上都類似來源器官或組織的模擬物，通過取特定器官的干細胞（iPS/ES），或者利用人的多能干細胞定向誘導分化，能獲得微型的器官樣的三維培養物，在體外模擬人體器官發育過程。

類器官芯片培養系統是一種微流控微生理系統平臺，能夠維持和培養微縮的類器官，模擬其各自的全尺寸對應器官的生物學功能和生物的主要特征，如生物流體流動，機械和電耦合，生理組織與流體、組織與組織的比例。

德國TissUse GmbH公司致力于建設"多器官芯片"技術平臺，是全球技術的多器官串聯芯片、人體芯片（人體仿生微生理系統）方案的供應商。

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體外人體系統有機體生物學的概念在12年前就被提出來，當時被稱為“芯片上的人體human-on-a-chip"或“芯片上的身體body-on-a-chip"，從“多器官串聯芯片Multi-Organ-on-Chip"發展而來，將多個類器官串聯起來共培養。

微生理系統MPS成為體外在生物學上可接受的最小尺度模擬人體生理和形態的技術平臺，因此，微生理系統能夠以高精度為每個患者篩選出個性化治療方案。與此同時，第一個人類類器官——干細胞衍生的復雜三維器官模型，可以在體外擴增和自我組織——已經證明，只要給人類干細胞提供相應誘導分化及生長環境，就可以在體外自我組裝成人體類器官。這些早期的類器官可以精確地反映出人體中對應器官的一系列生理狀態和病理特征。我們現在把過去的“芯片上的人體human-on-a-chip"的概念發展成“類有機體Organismoid"的理論。首先，我們提出了“類有機體"的概念，即通過體外的自我組裝的過程，模仿個體從卵細胞到性成熟的發生過程，培養出的——微小的、無思維、無情感的體外的人體等效物。微流控微生理系統（MPS）人體長期類器官培養；（或器官芯片）可以模擬人類生物學，因此，可以對器官的生理功能、器官串擾和藥物的藥理作用進行詳細的時間研究。MPS努力的一個主要目標是概括疾病狀態并研究藥物治療的效果。這些模型有可能改變藥物發現，使新的藥物靶點的有效研究和潛在鑒定，以及在生理學相關模型中對藥物干預進行測試。最近的一些出版物表明，在開發相關的人體模型方面取得了相當大的進展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片平臺。肺等價物和肝臟等價物的疾病模型的進一步發展正在進行中。然而，人類全身性疾病的進展是通過破壞兩個或多個器官的穩態串擾。為了模擬這種系統相互作用，一些微生理平臺的目標是在不同的培養室中開發不同類器官的芯片上共培養，通過微流體通道相互連接。在多器官芯片（MOC）平臺上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟球體的器官型穩態長期共培養。隨后，建立基于moc的肝球體與人體三維腸道和神經元組織模型長期共培養，進行全身重復劑量物質測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach. Frontiers in Medicine, 2021, Vol. 8

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微流控微生理系統（MPS）（或器官芯片）是指長期培養人體類器官，可以模擬人類生物學，因此，可以對器官的生理功能、器官之間的交流和藥物的獨理作用進行研究。MPS的一個主要目標是構建疾病模型并研究藥物治療的效果。這些模型可以促進藥物發現，新靶點的有效性研究和功能性鑒定，以及在生理學相關模型中對給藥進行測試。最近的一些文獻證明表明，科學界在開發相關的人體模型方面取得了相當大的進展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片。肺類器官和肝臟類器官的疾病模型的正在進一步發展中。然而，人類全身性疾病的發生通常是通過兩個或多個器官的穩態交流通訊被破壞。為了模擬這種多器官相互作用的系統性，很多微生理平臺開發了不同類器官在芯片上的共培養，并且通過微流體通道相互連接。在多器官串聯芯片（MOC）平臺上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟類器官的穩態長期共培養。隨后，也建立基于MOC的肝臟類器官、腸道類器官和神經元（腦類器官）長期共培養，進行全身重復劑量物質測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universit?t Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model. Scientific Reports, 2017

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 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯芯片培養系統包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內生理環境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環頻率、時間等參數，芯片有不同的微流道設計，針對不同的器官可以單獨設置提供相應的培養條件，提供精準的培養和分化環境?？商峁┎煌惼鞴俚拇摴才囵B方案，避免單一類器官無法模擬人體復雜生理學條件下器官相互通訊交流的不足。通過類器官模擬人類器官組織的生理發育過程，應用于疾病模型、腫瘤發生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評估，旨在減少和取代實驗室動物測試，簡化人體臨床試驗。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯芯片培養系統是通過控制單元來控制微流體環境中的復雜條件，包括物理因素，如溫度（如37°C）、pH值、氧氣和濕度的供應和控制；包括仿生機械學因素，例如：血液或尿液的流動，空氣在肺中的循環，膽汁或胰液的流動，血液和淋巴管的剪切應力，骨骼和軟骨的壓力，皮膚的壓力、肺或胃的外壁，腸的蠕動運動，肌肉收縮等等；包括括神經元和心臟組織的電信號。通過電生理配件實現了在體內模擬組織特異性機電-生化信號的必要功能，能夠為肺、骨和軟骨提供擴張和壓縮力，以及用于肌肉，心臟，腦的電刺激和電信號監測。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯芯片培養系統通過一個自動化設備來控制不同的芯片形式。比如HUMIMIC®Chip2芯片，能夠在每個芯片的兩個微流道連接的培養室中培養兩個不同或者相同的器官。芯片上的微泵在每個微流道中產生生理脈動液體循環流動。培養室可以靈活地裝載任何類型的器官，包括基于transwell的培養小室。芯片的底部是光學透明的玻璃，可以實現實時成像。

類器官串聯芯片培養儀—HUMIMIC；灌流式細胞組織類器官代謝分析儀—IMOLA；光片顯微鏡—LSM-200；

蛋白穩定性分析儀—PSA-16；單分子質量光度系統—TwoMP；超高速視頻級原子力顯微鏡—HS-AFM；微流控擴散測量儀—Fluidity One-M；

電荷光度測量系統—illumionONE；全自動半導體式細胞計數儀—SOL COUNT；農藥殘留定量檢測儀—BST-100；臺式原子力顯微鏡—ACST-AFM；微納加工點印儀—NLP2000DPN5000；